mitoFIBRATE:

Stand der Forschung

Mitochondriopathien (ME) sind angeborene Erkrankungen des Energiestoffwechsels - insbesondere Defekte der Atmungskettenkomplexe I-V und des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes - mit einer geschätzten Inzidenz von 1:8500. Das klinische Spektrum reicht von schwersten, neonatal letalen Formen bis zu milden Verläufen im Erwachsenenalter. Es sind Multisystemerkrankungen, bei denen vor allem Organe mit hohem Energiebedarf betroffen sind. Während das molekulare Verständnis von Mitochondriopathien oft sehr hoch ist, sind die therapeutischen Möglichkeiten sehr limitiert. Die Behandlung beschränkt sich auf symptomatische Maßnahmen und Gabe von Vitaminen und Kofaktoren, für deren Wirksamkeit es nur Einzelfallberichte oder kleine Studien gibt.

Ziele des Projektes

Es sollen die Arzneimittelwirkungen in Zelllinien von Patienten mit Mitochondriopathien analysiert werden. Wir wollen die Wirkung von Riboflavin und Coenzym Q10 untersuchen, zwei Kofaktoren, die bereits in der mitochondrialen Therapie positive Ergebnisse in einem Teil der Patienten gezeigt haben. Wir planen die Wirkung von Bezafibrat, einer Substanz, die Mitochondrien über PPARs aktivieren, zu analysieren. Es wird von besonderem Interesse sein, zu zeigen, ob es möglich ist, die therapeutische Wirkung in Zellkultur-Experimenten vor der Behandlung des Patienten vorherzusagen. Eine klinische Studie zur Behandlung von Patienten aus dem mitoNET mit Bezafibrat ist in Vorbereitung.

Projektmanagement und Kontaktadresse:

Peter Freisinger, PD Dr. med.
Klinikum Am Steinenberg
Klinik für Kinder-und Jugendmedizin, Perinatal- u. Stoffwechselzentrum
Steinenbergstrasse 31, 72764 Reutlingen

Tel: +49 7121 200 3412
Fax: +49 7121 200 3571
E-mail: freisinger.p@kreiskliniken-reutlingen.de


Holger Prokisch, Dr.
Institut für Humangenetik
Technischen Universität München
Klinikum Rechts der Isar
Trogerstr. 32, 81675 München, Germany

Tel: +49 89 3187 2890
Fax: +49 89 3187 3297
E-mail: prokisch@helmholtz-muenchen.de

Publikationen:

  1. Haack TB, Danhauser K, Haberberger B, Hoser J, Strecker V, Boehm D, Uziel G, Lamantea E, Invernizzi F, Poulton J, Rolinski B, Iuso A, Biskup S, Schmidt T, Mewes HW, Wittig I, Meitinger T, Zeviani M, Prokisch H. (2010) Exome sequencing identifies ACAD9 mutations as a cause of complex I deficiency. Nat Genet. 42:1131-4.
  2. Gerards M, van den Bosch BJ, Danhauser K, Serre V, van Weeghel M, Wanders RJ, Nicolaes GA, Sluiter W, Schoonderwoerd K, Scholte HR, Prokisch H, Rötig A, de Coo IF, Smeets HJ. Riboflavin-responsive oxidative phosphorylation complex I deficiency caused by defective ACAD9: new function for an old gene. Brain. 134:210-9.
  3. Herzer M, Koch J, Prokisch H, Rodenburg R, Rauscher C, Radauer W, Forstner R, Pilz P, Rolinski B, Freisinger P, Mayr JA, Sperl W. (2010) Leigh disease with brainstem involvement in complex I deficiency due to assembly factor NDUFAF2 defect. Neuropediatrics. 41:30-4.
  4. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, Westlake CJ, Attanasio M, Otto EA, Seelow D, Nurnberg G, Becker C, Nuutinen M, Kärppä M, Ignatius J, Uusimaa J, Pakanen S, Jaakkola E, van den Heuvel LP, Fehrenbach H, Wiggins R, Goyal M, Zhou W, Wolf MT, Wise E, Helou J, Allen SJ, Murga-Zamalloa CA, Ashraf S, Chaki M, Heeringa S, Chernin G, Hoskins BE, Chaib H, Gleeson J, Kusakabe T, Suzuki T, Isaac RE, Quarmby LM, Tennant B, Fujioka H, Tuominen H, Hassinen I, Lohi H, van Houten JL, Rotig A, Sayer JA, Rolinski B, Freisinger P, Madhavan SM, Herzer M, Madignier F, Prokisch H, Nurnberg P, Jackson PK, Khanna H, Katsanis N, Hildebrandt F. (2010) Individuals with mutations in XPNPEP3, which encodes a mitochondrial protein, develop a nephronophthisis-like nephropathy. J Clin Invest. 120:791-802.
  5. Pham TT, Giesert F, Röthig A, Floss T, Kallnik M, Weindl K, Hölter SM, Ahting U, Prokisch H, Becker L, Klopstock T, Hrabé de Angelis M, Beyer K, Görner K, Kahle PJ, Vogt Weisenhorn DM, Wurst W. (2010) DJ-1-deficient mice show less TH-positive neurons in the ventral tegmental area and exhibit non-motoric behavioural impairments. Genes Brain Behav. 9:305-17
  6. Ghezzi D, Goffrini P, Uziel G, Horvath R, Klopstock T, Lochmüller H, D'Adamo P, Gasparini P, Strom TM, Prokisch H, Invernizzi F, Ferrero I, Zeviani M. (2009) SDHAF1,encoding a LYR complex-II specific assembly factor, is mutated in SDH-defective infantile leukoencephalopathy. Nat Genet. 4:654-6.
  7. Elstner M, Andreoli C, Klopstock T, Meitinger T, Prokisch H. (2009) The mitochondrial proteome database: MitoP2. Methods Enzymol. 457:3-20.
  8. Ahting U, Floss T, Uez N, Schneider-Lohmar I, Becker L, Kling E, Iuso A, Bender A, de Angelis MH, Gailus-Durner V, Fuchs H, Meitinger T, Wurst W, Prokisch H, Klopstock T. (2009) Neurological phenotype and reduced lifespan in heterozygous Tim23 knockout mice, the first mouse model of defective mitochondrial import. Biochim
    Biophys Acta. 1787:371-6.