mitoGENE:

Stand der Forschung

Die klinische und genetische Heterogenität mitochondrialer Erkrankungen erschweren die Diagnosestellung. Bei einem Großteil der Patienten bleibt der ursächliche molekulare Defekt unbekannt. Um diese Problem zu adressieren, werden dringend neue Strategien benötigt. Neue Hochdurchsatz-Screening-Methoden ermöglichen die kostengünstige Untersuchung einer Vielzahl von Genen in größeren Patientenkohorten. Auch wenn die Hochdurchsatz-Sequenzierung durchgeführt werden kann, bleibt die vorherige Anreicherung der genomischen Zielregion eine Herausforderung. Bislang wurden dafür zwei Ansätze vorgeschlagen: Die Anreicherung mittels Hybridisierung mit einem spezifischen DNA-Chip oder die Exon/Gen-fokussierte Amplifikation mittels PCR. Beide Vorgehensweisen sind gen-spezifisch und müssen daher krankheitsbezogen entwickelt werden.

Ziele des Projektes

Ziel dieses Teilprojektes ist es, in drei Schritten, eine umfassende molekulare Diagnostik für mitochondriale Erkrankungen anzubieten unter Einbeziehung neuester technologischer Entwicklungen: (i) das Angebot der Gene für molekulare Diagnostik soll verbessert werden, (ii) 100 Kandidatengenen sollen mit einem Hochdurchsatz Verfahren untersucht werden, (iii) Mitochondriopathie spezifischer Protokolle für neuste DNA-Sequenzierungsverfahren sollen entwickelt werden. Im Rahmen des Antrages soll die molekulare Diagnostik für Mitochondriopathie Patienten effizienter, umfangreicher und günstiger werden.

Projektmanagement und Kontaktadresse:

Holger Prokisch, Dr.
Institut für Humangenetik
Technischen Universität München
Klinikum Rechts der Isar
Trogerstr. 32, 81675 München, Germany

Tel: (+49) 89 3187 2890
Fax: (+49) 89 3187 3297
E-mail: prokisch@helmholtz-muenchen.de

Publikationen:

  1. Haack TB, Danhauser K, Haberberger B, Hoser J, Strecker V, Boehm D, Uziel G, Lamantea E, Invernizzi F, Poulton J, Rolinski B, Iuso A, Biskup S, Schmidt T, Mewes HW, Wittig I, Meitinger T, Zeviani M, Prokisch H. (2010) Exome sequencing identifies ACAD9 mutations as a cause of complex I deficiency. Nat Genet. 42:1131-4.
  2. Gerards M, van den Bosch BJ, Danhauser K, Serre V, van Weeghel M, Wanders RJ, Nicolaes GA, Sluiter W, Schoonderwoerd K, Scholte HR, Prokisch H, Rötig A, de Coo IF, Smeets HJ. Riboflavin-responsive oxidative phosphorylation complex I deficiency caused by defective ACAD9: new function for an old gene. Brain. 134:210-9.
  3. Herzer M, Koch J, Prokisch H, Rodenburg R, Rauscher C, Radauer W, Forstner R, Pilz P, Rolinski B, Freisinger P, Mayr JA, Sperl W. (2010) Leigh disease with brainstem involvement in complex I deficiency due to assembly factor NDUFAF2 defect. Neuropediatrics. 41:30-4.
  4. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, Westlake CJ, Attanasio M, Otto EA, Seelow D, Nurnberg G, Becker C, Nuutinen M, Kärppä M, Ignatius J, Uusimaa J, Pakanen S, Jaakkola E, van den Heuvel LP, Fehrenbach H, Wiggins R, Goyal M, Zhou W, Wolf MT, Wise E, Helou J, Allen SJ, Murga-Zamalloa CA, Ashraf S, Chaki M, Heeringa S, Chernin G, Hoskins BE, Chaib H, Gleeson J, Kusakabe T, Suzuki T, Isaac RE, Quarmby LM, Tennant B, Fujioka H, Tuominen H, Hassinen I, Lohi H, van Houten JL, Rotig A, Sayer JA, Rolinski B, Freisinger P, Madhavan SM, Herzer M, Madignier F, Prokisch H, Nurnberg P, Jackson PK, Khanna H, Katsanis N, Hildebrandt F. (2010) Individuals with mutations in XPNPEP3, which encodes a mitochondrial protein, develop a nephronophthisis-like nephropathy. J Clin Invest. 120:791-802.
  5. Pham TT, Giesert F, Röthig A, Floss T, Kallnik M, Weindl K, Hölter SM, Ahting U, Prokisch H, Becker L, Klopstock T, Hrabé de Angelis M, Beyer K, Görner K, Kahle PJ, Vogt Weisenhorn DM, Wurst W. (2010) DJ-1-deficient mice show less TH-positive neurons in the ventral tegmental area and exhibit non-motoric behavioural impairments. Genes Brain Behav. 9:305-17
  6. Ghezzi D, Goffrini P, Uziel G, Horvath R, Klopstock T, Lochmüller H, D'Adamo P, Gasparini P, Strom TM, Prokisch H, Invernizzi F, Ferrero I, Zeviani M. (2009) SDHAF1,encoding a LYR complex-II specific assembly factor, is mutated in SDH-defective infantile leukoencephalopathy. Nat Genet. 4:654-6.
  7. Elstner M, Andreoli C, Klopstock T, Meitinger T, Prokisch H. (2009) The mitochondrial proteome database: MitoP2. Methods Enzymol. 457:3-20.
  8. Ahting U, Floss T, Uez N, Schneider-Lohmar I, Becker L, Kling E, Iuso A, Bender A, de Angelis MH, Gailus-Durner V, Fuchs H, Meitinger T, Wurst W, Prokisch H, Klopstock T. (2009) Neurological phenotype and reduced lifespan in heterozygous Tim23 knockout mice, the first mouse model of defective mitochondrial import. Biochim
    Biophys Acta. 1787:371-6.