mitoVALID

Entwicklung einer Plattform zur Charakterisierung und Validierung von genetischen Varianten unklarer Signifikanz (VUS)

Stand der Forschung

Die genomweite Sequenzierung hat sich als effizientes Werkzeug in der Diagnostik von mitochondrialen Erkrankungen etabliert. Die Interpretation der Sequenzdaten stellt jedoch trotz der stetig wachsenden Kenntnis über genetische Varianten weiterhin eine große Herausforderung dar. Wegen der breiten individuellen genetischen Variation ist es oft schwierig eine seltene krankheitsverursachende Variante vom breiten Hintergrund seltener Varianten zu trennen, die keinen pathogenen Effekt haben. Aufgrund der extremen Heterogenität mitochondrialer Erkrankungen mit über 400 Genen ist unser Wissen über Genotyp-Phänotyp-Korrelationen begrenzt und die computergestützte Identifizierung möglicherweise pathogener Varianten bleibt auf Basis genetischer Daten allein häufig unsicher. Einen Ausweg bieten hier funktionelle und genomische Analysen an Zellkulturen, durch welche in den letzten Jahren mehr als 100 Gene als krankheitsverursachend bestätigt wurden.  Der experimentelle und zeitliche Aufwand solcher Studien ist enorm, weshalb diese für die Diagnostik bei Patienten mit genetischen Varianten unklarer Pathogenität nur sehr eingeschränkt nutzbar sind.

Ziele

mitoVALID hat zum Ziel, eine methodische Plattform zur Validierung von genetischen Varianten unklarer Pathogenität zu entwickeln, um die Charakterisierung unklarer Varianten zu standardisieren und ein diagnostisch einsetzbares, effizientes Validierungsverfahren zu ermöglichen. Hierzu sollen verschiedene Assays auf deren Anwendbarkeit in der Diagnostik analysiert und kombiniert werden. Dazu gehören u.a. Komplementation-Assays an Zelllinien von Patienten und Fitness-Analysen von mit CRISPR-CAS9 editierten Zellen. Weiterhin bieten sich Assays an, die umfassend die Genprodukte, Eiweiße und Botenmoleküle (RNA) untersuchen. Diese können Aussagen zur Funktionalität ermöglichen und haben das Potential sich ähnlich wie die genomweite Sequenzierung automatisieren zu lassen.

Dauer der aktuellen Förderperiode

Mai 2019 – April 2022

Projektmanagement und Kontaktadresse

Holger Prokisch, PhD
Technische Universität München
Institut für Humangenetik
Trogerstr. 32, 81675 München
Tel:+49 89 – 3187 – 2890
Fax:+49 89 – 3187 – 3297
E-Mail: prokisch@helmholtz-muenchen.de